距离第一部游戏的故事已经过去了20年，病毒占了上风，人类正逐渐走向死亡。你将扮演艾登·克拉德威尔，一个漫游者，负责运送货物和传递消息，在被丧尸病毒摧毁的荒芜世界中，保持着与仅存的几个生存者聚居点的联系。然而，你的真正目标是找到妹妹米娅。过去，为了逃离华尔兹博士的痛苦实验，你曾经离开了还是孩童的她。这段过去一直在你心中挥之不去，当你听说米娅可能还活着，并且居住在地球上最后一座城市维勒多时，你终于下定决心直面这一切。

不久后，你发现自己身处一个冲突不断的聚居点。你需要参与新奇而残酷的战斗，不断磨砺自己的技能，击败成群的丧尸，并与其他人结盟。你将在城市中漫游，在维勒多的建筑和屋顶上自由奔跑，搜寻偏远地区的战利品，并在夜晚时保持警惕。每当太阳西沉，怪物就会占领所有街道。